Στα κλασικά (500 - 330 π.Χ.) και τα ελληνιστικά χρόνια (330-67 π.Χ.) θα πρέπει να άκμασε η αρχαία Ρίθυμνα, στη θέση του σημερινού Ρεθύμνου, όπως μαρτυρείται από μεταγενέστερες πηγές, ενώ οι άλλες μεγάλες πόλεις του νομού, η Ελεύθερνα, η Αξός, η Λάππα και η Σίβρυτος δε σταματούν να υπάρχουν τόσο κατά τα ελληνιστικά χρόνια όσο και κατά την ελληνορωμαϊκή περίοδο (67 π.Χ. - 323 μ.Χ.).