Η ονομασία της (που σημαίνει «παλιά πόλη») αποδίδεται, σύμφωνα με τη μυθολογία, σε μια αδελφή της Ευρώπης, τη μητέρα του βασιλιά Μίνωα. Πιστεύεται ότι στο νησί κατοίκησαν για ένα διάστημα Κρήτες και στους Ιστορικούς Χρόνους εγκαταστάθηκαν εδώ Μεγαρείς και Δωριείς από την Αργολίδα. Στην αρχαιότητα ήταν γνωστή ως «Ιχθυόεσσα», από τα πολλά ψάρια που είχε. Την αποκαλούσαν επίσης «Τράπεζα των Θεών» γιατί ήταν πολύ εύφορη και γεμάτη λουλούδια. Η Αστυπάλαια υπήρξε μέλος της Αθηναϊκής Συμμαχίας (454 - 424 π.Χ.). Οι Ρωμαίοι τη χρησιμοποίησαν σαν ορμητήριο κατά των πειρατών του Αιγαίου. Από το 1204 και μέχρι το 1522 εξουσιάστηκε από τη βενετσιάνικη οικογένεια των Γκουιρίνι και στη συνέχεια από τους Τούρκους. Το 1912 οι Τούρκοι την παρέδωσαν στους Ιταλούς. Ενσωματώθηκε στην Ελλάδα το 1948.